در آخرین روز حیات، هنگامی که به زنده ماندن اسکندر امیدی نبود ، ژنرالهایش از او پرسیدند که چه کسی را به جانشینی معرفی می کند و انتظار داشتند که بگوید برادرش، و یا فرزندی را که رکسانا - همسر ایرانی اش- در شکم داشت ، ولی اسکندر گفت که « شایسته ترین فرد » را برگزینید. اسکندر برای جلب دوستی ایرانیان و این که او را بیگانه ندانند و از بستگان خود بدانند و از پشت خنجر نزنند با سه دختر از بزرگان ایران ازدواج کرده بود ولی تنها از رکسانا (رخان) دارای فرزند شده بود و این فرزند که پسر بود و نامش را اسکندر چهارم گذارده بودند پس از مرگ پدر به دنیا آمد. رکسانا دختر ساتراپ (استاندار) باکتریا (تاجیکستان و مناطق تاجیک نشین افغانستان امروز) بود. دو بانوی ایرانی دیگر اسکندر یکی (ستاره) دختر داریوش سوم و دیگری (پریسا) دختر یک شاهزاده ایرانی بود. رکسانا و پسرش مدتی پس از انتقال به مقدونیه به دست کاساندر(شوهر خواهر اسکندر) از میان رفتند تا رقیب او نشوند.
پس از فوت اسکندر، ژنرالهایش بر سر انتخاب « یک جانشین واحد » به توافق نرسیدند و متصرفات او را میان خود قسمت کردند. در خاک اصلی ایران، نفوذ جانشینان اسکندر اندک بود، زیرا اسکندر هر شهری را که در ایران فتح می کرد، اداره امور آن را به یک ایرانی و یا فرماندار قبلی همان شهر می سپرد. وی با توجه به اخلاق و منش نیکوی ایرانیان، افسران خود را تشویق به ازدواج با دختران ایرانی کرده بود.
تاخت و تاز اسکندر در شرق ده سال و چند ماه طول کشید. از کارهای بد او ویران ساختن بزرگترین و با شکوه ترین ساختمان عهد باستان و مظهر عظمت و پیشرفت ایرانیان، تخت جمشید، بود.